THE NATURAL KILLERS

Células NK y apoptosis

Las células Nk son células del sistema inmunológico innato que desempeñan un papel fundamental en la respuesta temprana a las infecciones virales y los tumores. 

Las células NK son citotóxicas y secretan citocinas que influyen en la respuesta inmune específica del antígeno en desarrollo. 

INTRODUCCIÓN,

Las células NK provienen de una célula progenitora T, carecen de CDE y no reorganizan ni expresan genes TCR.  Se definen como grandes linfocitos granulares centrales en la respuesta inmune innata contra muchas cosas: TIENEN LA CAPACIDAD DE PRODUCIR IFN-Y  para combatir la infección,  además Se necesita que tengan mecanismos en la vigilancia de tumores, el rechazo de la médula ósea.

APOPTOSIS

El principal mecanismo de la apoptosis de las células diana implica la exocitosis de los gránulos citoplasmáticos de la célula NK HACIA LAS DIANA , pero también puede implicar la participación del ligando Fas, (FASL) o TNF en las célula NK, con FAS (CD95) EN LA NK Y TNFR EN LA DIANA. 

LAS CÉLULAS NK TAMBIÉN PUEDEN SUFRIR APOPTOSIS DESPUÉS DE LA PARTICIPACIÓN DE LA DIANA Y EL RECEPTOR DE CÉLULAS NK, lo que implica un mecanismo para regular a la baja la respuesta de las células NK. 

Muerte celular mediada por gránulos

El mecanismo básico de exocitosis de gránulos y la evidencia que respalda este proceso se han revisado en otra parte.  Los gránulos citotóxicos de células asesinas naturales se secretan vectorialmente en el espacio intercelular formado durante la conjugación de la célula NK y la célula diana, y la lisis a menudo se asocia con la formación de lesiones de membrana en la célula diana. Los gránulos de las células NK contienen una serie de proteínas, incluida una proteína formadora de poros denominada perforina,  y una familia de serina proteasas llamadas granzimas. 

La perforina causa daño osmótico debido a su unión a grupos de cabezas de fosforilcolina, polimerización y posterior formación de poros en la bicapa lipídica de la célula diana.  La perforina se encuentra esencialmente en los CTL (incluidas las células T γδ) y los gránulos de las células NK. La muerte de la célula diana mediada por células NK generalmente implica cambios como la condensación de cromatina, ampollas extensas en la membrana y, en última instancia, fragmentación del ADN nuclear (apoptosis). Estos eventos ocurren claramente en algún momento antes de la lisis celular apreciable mediada por perforina, y la perforina purificada por sí sola es incapaz de causar la fragmentación del ADN. De hecho, las granzimas desempeñan un papel complementario en la destrucción de las células diana, como lo respaldan muchas pruebas experimentales in vitro e in vivo. Las granzimas son los principales componentes proteicos de los gránulos de células CTL y NK y se sinergizan con la perforina para desencadenar una vía de "desintegración interna" en la célula diana. Más notablemente, la granzima B de células NK comparte la especificidad de Asp-asa con una familia cada vez más grande de cisteína proteasas de muerte celular (denominadas caspasas). La granzima B parece desencadenar una cascada de muerte celular endógena activando caspasas de células diana clave. En conjunto, estos datos indican que la granzima B puede amplificar en gran medida la activación de componentes de señalización clave compartidos por otros estímulos de muerte celular (incluidas las vías Fas / TNFR) y contribuir directamente a la morfología nuclear apoptótica. Sin embargo, es importante destacar que la muerte celular mediada por granzimas no es estrictamente dependiente de la caspasa, y quedan por dilucidar otras vías clave. El intracelular para la mayoría de los miembros de la familia de las granzimas aún no se ha definido, y algunos datos apoyan la función de la granzima A y otra proteasa de triptasa serina granulada en la citotoxicidad mediada por células NK. 

Muerte celular mediada por la superfamilia de TNF

Las observaciones previas de la muerte de las células diana en ausencia de Ca 2+ , exocitosis de gránulos o perforina sugirieron la existencia de vías alternativas de citotoxicidad mediada por células NK. La superfamilia de moléculas de TNF incluye varios miembros que pueden entregar una señal apoptótica a las células diana que expresan una molécula de la superfamilia de receptores de TNF correspondiente. Estos receptores de muerte se han identificado recientemente como un subgrupo con una función predominante en la inducción de apoptosis. Los receptores se caracterizan por una región intracelular, llamada dominio de muerte, que es necesaria para la transmisión de la señal citotóxica. Actualmente, se conocen cinco receptores de muerte diferentes, incluido el receptor de TNF-1, el CD95 (Fas / APO-1), la proteína mediada por apoptosis relacionada con el receptor de TNF (TRAMP) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) receptor-1. y 2.  La señalización a través de estos receptores conduce a una muerte celular apoptótica, con condensación nuclear y citoplasmática característica y fragmentación del ADN. Este proceso de muerte es rápido (dentro de varias horas), ocurre en ausencia de síntesis extracelular de Ca 2+ , ARN o proteínas, y también puede ser desencadenado en las células diana por anticuerpos monoclonales (mAb). La activación de estas rutas requiere la reticulación del receptor, y el ligando (por ejemplo, FasL o TNF) expresado por la célula NK tiene una estructura trimérica en solución. La unión del ligando induce la oligomerización del receptor, seguida del reclutamiento de una proteína adaptadora al dominio de muerte a través de la interacción homofílica. Caspasas, incluidas aquellas con función adaptadora (es decir, pueden asociarse con el receptor (p. Ej., Fas) a través de dominios de muerte asociados al receptor (p. Ej., Dominio de muerte asociado a Fas, FADD) y actividad Asp-ase (p. Ej., Conversión de interleucina 1-β similar a FADD enzima (FLICE) proteasas) están implicados en las vías de muerte mediados por el receptor, y muchas de las moléculas de señalización en estas vías apoptóticas se han caracterizado. En resumen, las vías de señalización por las que estos receptores inducen la apoptosis son bastante similares. Además, se han relacionado otras vías con la apoptosis mediada por receptores de muerte, como las esfingomielinasas, las vías de la cinasa Jun y el estrés oxidativo. Las interacciones Fas / FasL (principalmente CD4 + T) y TNFR / TNF (principalmente CD8 + T) están involucradas en la deleción clonal de células T autorreactivas en órganos linfoides periféricos. Sin embargo, la expresión de FasL parece constitutiva en las células NK, y las células NK pueden mostrar citotoxicidad mediada por FasL o TNF. Ahora apreciamos que en ratones la mutación lpr es una mutación con pérdida de función del gen Fas y que gld representa una mutación puntual en el gen FasL, que anula la capacidad de FasL para unirse a Fas. Aún no se ha informado de un análisis cuidadoso del desarrollo de células NK en ratones gld o lpr . Estos ratones, combinados con otros ratones knockout genéticos, como los de TNF perforina y granzimas proporcionan animales útiles para estudiar la función de las células NK y la importancia relativa de sus diversas funciones efectoras en las respuestas inmunes.

REFERENCIAS

Warren, H. S., & Smyth, M. J. (1999). NK cells and apoptosis. Immunology and cell biology, 77(1), 64–75. https://doi.org/10.1046/j.1440-1711.1999.00790.x

Sordo-Bahamonde, C., Lorenzo-Herrero, S., Payer, Á. R., Gonzalez, S., & López-Soto, A. (2020). Mechanisms of Apoptosis Resistance to NK Cell-Mediated Cytotoxicity in Cancer. International Journal of Molecular Sciences, 21(10). https://bidi.uam.mx:6990/10.3390/ijms21103726

Awad, A., Yassine, H., Barrier, M., Vorng, H., Marquillies, P., Tsicopoulos, A., & Duez, C. (2014). Natural killer cells induce eosinophil activation and apoptosis. PloS One, 9(4), e94492. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094492

CONTROLES: Flechas arriba, abajo, derecha izquierda para desplazarte y  barra espaciadora para disparar.

No mates a las células jóvenes, pues expresan las condiciones que evitan la apoptosis,  solo ataca a las células viejas y ten cuidado con las metastásicas, pueden robarte puntos importantes. 

Él cáncer es tu enfrentamiento final ¿Podrás contra él?